核心提示

2022年，歐盟發(fā)布了新修訂的GMP無(wú)菌藥品附錄，在監(jiān)管理念和技術(shù)要求上發(fā)生了較大的變化，對(duì)國(guó)內(nèi)外無(wú)菌藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理產(chǎn)生了很大影響。本文從發(fā)布的規(guī)范性文件的整體結(jié)構(gòu)、適用范圍、風(fēng)險(xiǎn)管理、污染控制、環(huán)境監(jiān)測(cè)以及人員要求等方面，對(duì)比分析了歐盟無(wú)菌藥品與我國(guó)無(wú)菌獸藥GMP管理要求的主要差異，以期為進(jìn)一步完善我國(guó)獸藥GMP法規(guī)制度，提升無(wú)菌獸藥管理水平提供有益借鑒。

無(wú)菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無(wú)菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥，一般包括注射劑、眼用制劑、無(wú)菌混懸劑及無(wú)菌原料藥等，由于直接進(jìn)入人體血液循環(huán)（如注射劑）、生產(chǎn)過(guò)程復(fù)雜、質(zhì)量控制難度大以及污染風(fēng)險(xiǎn)高等特點(diǎn)，屬于高風(fēng)險(xiǎn)類藥品。2022年8月，歐盟正式發(fā)布新修訂《人用和獸用藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范指南》（藥品GMP）附錄1《無(wú)菌藥品生產(chǎn)》（簡(jiǎn)稱2022版歐盟無(wú)菌藥品管理要求），是歐盟藥品GMP的重要組成部分，其要求適用于人用藥品和獸藥的無(wú)菌生產(chǎn)。2022版歐盟無(wú)菌藥品附錄在整體結(jié)構(gòu)和內(nèi)容方面均有較大的調(diào)整，這也是該附錄自2008年以來(lái)的首次全面更新，由歐洲藥品管理局（EMA）、國(guó)際藥品檢查合作組織（PIC/S）、世界衛(wèi)生組織（WHO）共同修訂，該附錄的發(fā)布代表著國(guó)際統(tǒng)一認(rèn)可的無(wú)菌藥品生產(chǎn)要求。為了了解國(guó)際無(wú)菌藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的最新發(fā)展趨勢(shì)和監(jiān)管要求，本文對(duì)比分析了2022版歐盟無(wú)菌藥品與我國(guó)無(wú)菌獸藥GMP管理要求的主要差異點(diǎn)，以期為進(jìn)一步完善我國(guó)無(wú)菌獸藥生產(chǎn)相關(guān)法規(guī)，提升無(wú)菌獸藥質(zhì)量管理水平提供參考。

框架結(jié)構(gòu)

我國(guó)現(xiàn)行獸藥GMP管理規(guī)定是2020年發(fā)布實(shí)施的《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，包括正文[2]和5個(gè)附錄，其中附錄1《無(wú)菌獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理的特殊要求》（以下簡(jiǎn)稱無(wú)菌獸藥管理要求）共有15章81條，包括范圍、原則、潔凈度級(jí)別與監(jiān)測(cè)、隔離操作技術(shù)、吹灌封技術(shù)、人員、廠房、設(shè)備、消毒、生產(chǎn)管理、滅菌工藝、滅菌方法、無(wú)菌獸藥的最終處理、質(zhì)量控制和術(shù)語(yǔ)等章節(jié)，與2008版歐盟無(wú)菌藥品管理要求的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容基本一致。

修訂后的2022版歐盟無(wú)菌藥品管理要求共11章295條，整體結(jié)構(gòu)上有較大的改動(dòng)，新增了制藥質(zhì)量體系（PQS）、公用設(shè)施章節(jié)，更系統(tǒng)地整合了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（QRM）、制藥質(zhì)量體系（PQS）和污染控制策略（CCS）理念，明確區(qū)分了潔凈室分級(jí)確認(rèn)與日常環(huán)境監(jiān)測(cè)要求，并將無(wú)菌制備和加工、滅菌方法、成型-灌裝-封口（FFS）和吹灌封（BFS）技術(shù)等內(nèi)容歸入生產(chǎn)與具體技術(shù)章節(jié)。

適用范圍

2022版歐盟無(wú)菌藥品管理要求規(guī)定，“無(wú)菌產(chǎn)品的生產(chǎn)涵蓋多種無(wú)菌產(chǎn)品類型（原料藥、輔料、內(nèi)包裝材料和成品制劑），包裝規(guī)格（單劑量到多劑量），工藝（從高度自動(dòng)化系統(tǒng)到手動(dòng)工藝）和技術(shù)（如生物技術(shù)、傳統(tǒng)小分子生產(chǎn)系統(tǒng)和密閉系統(tǒng)）”，其修訂后的適用范圍從“無(wú)菌藥品”拓展到了“無(wú)菌產(chǎn)品”，將輔料、內(nèi)包裝材料納入了該附錄管理，適用范圍更加廣泛。我國(guó)無(wú)菌獸藥管理要求第二條規(guī)定“本要求適用于無(wú)菌制劑生產(chǎn)全過(guò)程以及無(wú)菌原料藥的滅菌和無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程”，明確其

適用對(duì)象為獸用無(wú)菌制劑和無(wú)菌原料藥。制藥質(zhì)量體系

歐盟GMP要求制藥企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立全面的制藥質(zhì)量體系（PQS），以確保所有活動(dòng)得到有效控制。2022版歐盟無(wú)菌藥品管理要求更強(qiáng)調(diào)了適用于無(wú)菌產(chǎn)品的制藥質(zhì)量體系的具體要求：將有效的風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)納入產(chǎn)品生命周期的各個(gè)方面；污染控制策略（CCS）的制定和維護(hù)中使用風(fēng)險(xiǎn)管理，以識(shí)別、評(píng)估、減少/消除及控制污染風(fēng)險(xiǎn)；生產(chǎn)商具備充分的知識(shí)和專業(yè)技能；高級(jí)管理層應(yīng)對(duì)整個(gè)產(chǎn)品生命周期的受控狀態(tài)進(jìn)行有效監(jiān)督；產(chǎn)品放行前須對(duì)所有不合格情況進(jìn)行充分調(diào)查等，這些要求體現(xiàn)出歐盟在藥品質(zhì)量管理體系方面的嚴(yán)格性和全面性。我國(guó)獸藥GMP雖未直接引用“質(zhì)量管理體系”一詞，但其核心要求已通過(guò)相應(yīng)條款體現(xiàn)了質(zhì)量管理體系的原則和要素，要求企業(yè)建立質(zhì)量保證系統(tǒng)，涵蓋從物料采購(gòu)到產(chǎn)品放行的全過(guò)程控制，其內(nèi)涵與ISO質(zhì)量管理體系中的“質(zhì)量保證”核心要素一致；規(guī)定高層管理者對(duì)質(zhì)量目標(biāo)的制定和實(shí)施所負(fù)的責(zé)任，與質(zhì)量管理體系中“領(lǐng)導(dǎo)作用”原則相對(duì)應(yīng)；要求企業(yè)對(duì)偏差、投訴等情況采取糾正和預(yù)防措施，并持續(xù)跟蹤有效性，體現(xiàn)了質(zhì)量管理體系中“持續(xù)改進(jìn)”和“基于風(fēng)險(xiǎn)的決策”的核心原則。此外，獸藥GMP對(duì)廠房設(shè)施、設(shè)備確認(rèn)、物料管理、文件控制等各環(huán)節(jié)的要求，形成了閉環(huán)的質(zhì)量管理網(wǎng)絡(luò)。

污染控制策略

防止污染和交叉污染是GMP管理的核心之一。2022版歐盟無(wú)菌藥品管理要求提出了污染控制策略（CCS）的理念，它是基于對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解，為確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量，建立的一套針對(duì)微生物、內(nèi)毒素/熱原和微粒的計(jì)劃控制措施。CCS是一個(gè)系統(tǒng)性、整體性的控制策略和機(jī)制，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，涵蓋廠房設(shè)施、設(shè)備、人員、公用系統(tǒng)、物料、產(chǎn)品和工藝、環(huán)境監(jiān)測(cè)等與生產(chǎn)過(guò)程密切相關(guān)的所有要素來(lái)實(shí)現(xiàn)全面的污染控制。

我國(guó)獸藥GMP條款中也提出了一些污染控制要求，如正文第九章第二節(jié)“防止生產(chǎn)過(guò)程中的污染和交叉污染”、第一百九十一條“應(yīng)當(dāng)定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評(píng)估其適用性和有效性”、無(wú)菌獸藥要求第四十六條“生產(chǎn)的每個(gè)階段（包括滅菌前的各階段）應(yīng)當(dāng)采取措施降低污染”等，可見(jiàn)污染控制策略并非是一個(gè)全新的要求，而是要求制藥企業(yè)專門針對(duì)污染控制，整合已有的控制措施，建立一個(gè)全面系統(tǒng)的控制策略。

潔凈室確認(rèn)（包括分級(jí)）與環(huán)境監(jiān)測(cè)

2022版歐盟無(wú)菌藥品管理要求中對(duì)潔凈室分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)與日常環(huán)境監(jiān)測(cè)進(jìn)行了區(qū)分，第四章對(duì)潔凈室的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)、監(jiān)控和管理提出了詳細(xì)的要求，明確潔凈室分級(jí)的主要依據(jù)是空氣總粒子濃度（包括0.5μm和5μm顆粒），須分別在“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”條件下進(jìn)行。環(huán)境監(jiān)測(cè)的內(nèi)容則體現(xiàn)在第九章（適用于持續(xù)的常規(guī)監(jiān)測(cè)），要求建立全面的環(huán)境監(jiān)測(cè)計(jì)劃，潔凈室和人員的日常監(jiān)測(cè)在“動(dòng)態(tài)”條件下進(jìn)行，且貫穿所有關(guān)鍵階段（包括設(shè)備組裝），并強(qiáng)調(diào)了數(shù)據(jù)的實(shí)時(shí)分析和趨勢(shì)管理。我國(guó)獸藥GMP取消了原30萬(wàn)級(jí)的潔凈級(jí)別，改為A、B、C、D4個(gè)級(jí)別，并首次規(guī)定了“動(dòng)態(tài)”條件下的凈化等級(jí)要求。國(guó)際GMP體系均引用ISO14644-1《潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境第1部分：按粒子濃度劃分空氣潔凈度等級(jí)》定義的潔凈級(jí)別，獸藥GMP參考2015版ISO14644-1更新了空氣懸浮粒子標(biāo)準(zhǔn)，與此次2022版歐盟潔凈區(qū)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)基本一致。在微生物監(jiān)測(cè)方面，歐盟A級(jí)區(qū)微生物監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)為“無(wú)生長(zhǎng)”，明確不允許有活性微生物，我國(guó)的微生物標(biāo)準(zhǔn)為小于1，標(biāo)準(zhǔn)上略有差異。

公用設(shè)施

2022版歐盟無(wú)菌藥品管理要求中分設(shè)公用設(shè)施章節(jié)，對(duì)水系統(tǒng)，滅菌用純蒸汽，氣體和真空系統(tǒng)，加熱、冷卻和液壓系統(tǒng)等提出了具體要求，規(guī)定注射用水（WFI）系統(tǒng)應(yīng)包含連續(xù)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，強(qiáng)調(diào)總有機(jī)碳（TOC）和電導(dǎo)率連續(xù)監(jiān)測(cè)的重要性；明確滅菌用純蒸汽的質(zhì)量要求和檢測(cè)指標(biāo)。我國(guó)獸藥GMP設(shè)備章節(jié)中將制藥用水內(nèi)容單設(shè)為一節(jié)，規(guī)定不同使用范圍的制藥用水應(yīng)符合《中華人民共和國(guó)獸藥典》的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)要求，同時(shí)對(duì)水系統(tǒng)的材質(zhì)選擇、安裝運(yùn)行、貯存分配以及水質(zhì)監(jiān)測(cè)等均提出了明確規(guī)定，對(duì)蒸汽發(fā)生器、真空系統(tǒng)等設(shè)施要求未有詳細(xì)的說(shuō)明。

人員要求

2022版歐盟無(wú)菌藥品進(jìn)一步強(qiáng)化了人員培訓(xùn)及資質(zhì)確認(rèn)的要求，提出人員培訓(xùn)還應(yīng)特別關(guān)注潔凈室實(shí)踐、污染控制、無(wú)菌技術(shù)以及無(wú)菌產(chǎn)品的保護(hù)（針對(duì)進(jìn)入B級(jí)潔凈區(qū)和/或?qū)級(jí)進(jìn)行干預(yù)的操作員工），培訓(xùn)水平應(yīng)基于人員工作的崗位和區(qū)域的關(guān)鍵性；強(qiáng)調(diào)無(wú)菌更衣程序的驗(yàn)證和監(jiān)控，確保操作人員進(jìn)入潔凈區(qū)時(shí)的無(wú)菌狀態(tài)，并對(duì)被取消進(jìn)入潔凈區(qū)工作資格人員的再培訓(xùn)和資格再確認(rèn)進(jìn)行了明確規(guī)定，對(duì)人員的準(zhǔn)入資質(zhì)實(shí)行動(dòng)態(tài)管理。我國(guó)無(wú)菌獸藥管理要求中對(duì)生產(chǎn)人員的衛(wèi)生、培訓(xùn)及資質(zhì)確認(rèn)、潔凈區(qū)人員行為規(guī)范和管理、更衣管理以及人員監(jiān)測(cè)等也有相應(yīng)規(guī)定。

除菌過(guò)濾器的完整性測(cè)試

除菌過(guò)濾系統(tǒng)是無(wú)菌過(guò)濾工藝的重要環(huán)節(jié)，除菌過(guò)濾器的完整性失效可能會(huì)導(dǎo)致微生物穿透，影響產(chǎn)品的無(wú)菌性。2022版歐盟無(wú)菌藥品管理要求提出，除用于進(jìn)行液體除菌的除菌級(jí)濾器應(yīng)當(dāng)在使用后進(jìn)行無(wú)破壞的完整性測(cè)試外，除菌級(jí)過(guò)濾器還必須在使用前滅菌后進(jìn)行完整性測(cè)試（PUPSIT），用以檢查由于滅菌過(guò)程造成的損壞和完整性損失，保證過(guò)濾器在使用前保持完整的過(guò)濾性能，但PUPSIT的執(zhí)行也會(huì)增加系統(tǒng)設(shè)計(jì)和人員操作的復(fù)雜性。目前我國(guó)無(wú)菌獸藥生產(chǎn)僅要求“無(wú)菌獸藥的除菌過(guò)濾器使用后，應(yīng)采用適當(dāng)?shù)姆椒⒓磳?duì)其完整性進(jìn)行檢查并記錄”。

其他

除了上述變化，2022版歐盟無(wú)菌藥品管理要求還細(xì)化了培養(yǎng)基模擬灌裝（APS）的要求，明確了干預(yù)操作的設(shè)計(jì)要點(diǎn)、試驗(yàn)方案制定時(shí)需要考慮的因素以及灌裝單元剔除原則等內(nèi)容，對(duì)隔離器（Isolators）和限制進(jìn)入屏障系統(tǒng)（RABS）的設(shè)計(jì)、驗(yàn)證、操作和維護(hù)也提出了詳細(xì)要求，目前我國(guó)無(wú)菌獸藥管理要求中還沒(méi)有RABS的具體規(guī)定。同時(shí)，為順應(yīng)無(wú)菌藥品生產(chǎn)技術(shù)的不斷發(fā)展，歐盟還增加了一次性使用系統(tǒng)（SUS）、成型-灌裝-封口（FFS）等生產(chǎn)技術(shù)的相關(guān)要求。

強(qiáng)化風(fēng)險(xiǎn)管理，完善質(zhì)量管理體系

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的目的在于識(shí)別、評(píng)估和控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，通過(guò)對(duì)可能性和嚴(yán)重性的綜合評(píng)價(jià)來(lái)確定質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，確保產(chǎn)品在整個(gè)生命周期中的質(zhì)量和安全。我國(guó)獸藥GMP提出，企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)。修訂后的歐盟無(wú)菌藥品管理要求更強(qiáng)調(diào)了質(zhì)量管理體系以及基于風(fēng)險(xiǎn)的系統(tǒng)化管理。

商業(yè)化生產(chǎn)階段的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)以科學(xué)為基礎(chǔ)，對(duì)供應(yīng)商管理、設(shè)施設(shè)備管理、環(huán)境監(jiān)測(cè)、生產(chǎn)工藝控制、變更管理、檢驗(yàn)檢測(cè)等各個(gè)環(huán)節(jié)可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)判和監(jiān)測(cè)，通過(guò)采取適當(dāng)?shù)目刂拼胧?，有效防控質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在我國(guó)獸藥行業(yè)應(yīng)用時(shí)間不長(zhǎng)，現(xiàn)階段部分企業(yè)在風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以及風(fēng)險(xiǎn)控制等方面仍存在很多不足，使用時(shí)容易生搬硬套，還需要進(jìn)一步理解質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的內(nèi)涵，科學(xué)應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)管理方法，對(duì)獸藥生產(chǎn)全過(guò)程進(jìn)行監(jiān)督和控制。

從整體出發(fā)，建立有效污染防控措施

近年來(lái)國(guó)內(nèi)外藥品檢查中無(wú)菌產(chǎn)品污染控制方面存在的問(wèn)題相對(duì)較多，2022版歐盟無(wú)菌藥品管理要求率先提出CCS的概念，響應(yīng)了無(wú)菌藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制的提升要求，很快成為國(guó)內(nèi)外關(guān)注的熱點(diǎn)。

根據(jù)歐盟新要求，制藥企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立污染控制體系，將原本分散在廠房、設(shè)備、人員、生產(chǎn)工藝和環(huán)境等方面的控制措施進(jìn)行關(guān)聯(lián)評(píng)估，形成一系列有計(jì)劃的控制措施，并通過(guò)定期回顧/持續(xù)更新，不斷提高無(wú)菌保障能力。目前我國(guó)獸藥生產(chǎn)企業(yè)還沒(méi)有形成系統(tǒng)性的無(wú)菌保證策略，在GMP執(zhí)行過(guò)程中還存在人員操作不規(guī)范，污染和交叉污染控制措施不足，培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)沒(méi)有充分考慮最差條件等問(wèn)題，反映出國(guó)內(nèi)獸藥生產(chǎn)企業(yè)仍需提高主體責(zé)任意識(shí)，學(xué)習(xí)借鑒CCS理念和要求，做好無(wú)菌產(chǎn)品的污染控制。

現(xiàn)場(chǎng)檢查更關(guān)注企業(yè)實(shí)施的“有效性”

我國(guó)獸藥GMP（2020年修訂）發(fā)布實(shí)施已近5年，無(wú)菌獸藥檢查關(guān)注點(diǎn)應(yīng)由“有沒(méi)有”向“是否有效”進(jìn)行轉(zhuǎn)變，著重關(guān)注企業(yè)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、變更控制與偏差處理系統(tǒng)、產(chǎn)品質(zhì)量回顧系統(tǒng)等是否有效。如PIC/S《質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理實(shí)施評(píng)估備忘錄》對(duì)企業(yè)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理實(shí)施情況提出了檢查要點(diǎn)，包括質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理與質(zhì)量管理體系的整合度；是否建立質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理政策和方法的受控文件；對(duì)特定領(lǐng)域的實(shí)施要求，如是否對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)物料的供應(yīng)商進(jìn)行動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，是否根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別對(duì)偏差進(jìn)行分類等。通過(guò)深入細(xì)致的檢查引導(dǎo)企業(yè)質(zhì)量體系向“真正有效”轉(zhuǎn)變，促使企業(yè)不斷提高生產(chǎn)質(zhì)量管理水平。

2022版歐盟無(wú)菌藥品管理要求的發(fā)布，體現(xiàn)了歐盟藥品監(jiān)管的與時(shí)俱進(jìn)，PIC/S和WHO先后參考其標(biāo)準(zhǔn)更新出臺(tái)了相應(yīng)的無(wú)菌藥品要求，三者的核心內(nèi)容基本一致。通過(guò)對(duì)歐盟無(wú)菌藥品管理要求的學(xué)習(xí)與分析，有助于我們及時(shí)掌握國(guó)內(nèi)外藥品管理趨勢(shì)，為規(guī)范我國(guó)無(wú)菌獸藥生產(chǎn)提供新的思路和方向。

作者單位：中國(guó)獸醫(yī)藥品監(jiān)察所（農(nóng)業(yè)農(nóng)村部獸藥評(píng)審中心）  陳莎莎　周曉翠　安洪澤　張珩　宮愛(ài)艷　吳濤